S.BIOMEDICS

주주 여러분, 안녕하세요.

에스바이오메딕스 CTO를 맡고 있는 김동욱 교수입니다.

최근 당사는 파킨슨병 임상 고용량 임상 결과에 대하여 언론에 발표를 하였습니다. 이는 국내 최고의 파킨슨병 전문가인 신경외과 교수, 신경과 교수, 그리고 줄기세포 분야 최고 전문가 중 한 사람인 제가 과학에 입각하여 데이터를 검증하고 타 데이터와 객관적인 비교 후 세계 최고 수준임을 발표를 한 것입니다. 그런데 이러한 전문가들이 발표한 내용에 대하여 왜곡된 의견들이 있는 것 같고 또한 어떤 이유인지 회사 주가는 하한가를 기록하였습니다. 전문가인 저는 이 상황에 대하여 몹시 당황스럽습니다. 회사 경영자 입장을 떠나 학자의 한 사람으로서 20년 이상 연구해온 세계 최고 성과를 이렇게 대우하는 한국 현실에 대하여 자괴감마저 들며 주주 여러분들께 송구한 생각도 듭니다.

따라서 여러분들이 오해를 하고 있거나 궁금해 하는 부분을 정리해 아래와 같이 Q&A를 만들었습니다.

1. 국제 팀들과 비교 시 우수 하다고 하는데 어떻게 우수한지 모든 세포 종류와 비교해 다시 설명해달라.

최근 국제줄기세포학회에서 미국이나 일본에서 진행 중인 배아줄기세포나 역분화줄기세포(iPS cell)를 활용한 파킨슨병 임상시험 점수가 공개되었습니다. 아시는 바와 같이 우리가 미국보다 우수하며, 일본 역분화줄기세포(iPS cell)보다도 월등한 임상 성적임을 알 수 있었습니다(일본 것은 비밀 유지 요구사항이라 현 단계서 구체적인 점수 공개 어려움). 일부에서 시도되는 낙태아 뇌 조직(fetal cell)을 이용한 경우 도파민 순도가 낮아 세포를 무척 많이 넣는데도 불구하고 결과가 좋았다 나빴다 해 일관성이 부족하며, 성체줄기세포 MSC를 정맥으로 투여한다는 것은 기본적으로 도파민 신경 전구세포가 아니기 때문에 사멸하는 뇌내 도파민 세포를 대체하는 치료가 아니라 일시적인 paracrine 효능이거나 플라시보 효과에 불과합니다. 따라서 죽은 도파민 세포를 새로운 세포로 대체 생성하는 우리의 근본적인 치료제와는 비교가 안되는 치료법입니다. 현 시점에서 파킨슨병 임상에 대한 강력한 후보 세포는 도파민 세포를 순도 높게 잘 만들 수 있는 배아줄기세포와 역분화줄기세포 뿐입니다. 당사는 다른 임상들과의 비교 우위를 설명하기 위해 가장 중요하다고 생각되는 운동성 지표 세가지 항목에 대하여 이번에 발표를 하였고, 나중에 당사의 비 운동성 지표들도 분석하며 이것이 미국 등과 비교 시 얼마나 우수한지 여부를 발표할 시간이 있을 것입니다.

2. MDS-UPDRS part 3 off 점수가 저용량(-12.7)에 비해 고용량(-13)에서 기대를 충족하지 못한 것 아닌가? 왜 고용량에서 1년 점수가 저용량보다 월등히 증가하지 않나? 13점이 최대치라는 것에 대해 좀더 설명하면?

최근 국제학회나 학회지(NEJM)에 미국이나 일본에서 진행 중인 배아줄기세포나 역분화줄기세포(iPS cell)를 활용한 파킨슨병 임상시험 점수가 공개되었습니다. 세포 숫자가 우리 고용량 630만개와 유사하거나(미국 고용량 540만개) 혹은 더 많아도(일본/미국 iPS cell 숫자: 800만개 혹은 1000만개) 1년후 MDS-UPDRS part 3 off 점수는 평균 13점을 넘지 못합니다.

따라서 이것으로 미루어 볼 때 우리 고용량군 평균 13점 감소는 이 운동평가 방식으로 1년 만에 나올 수 있는 최대치라 여겨지는 이유입니다(다른 평가 지표 결과와는 무관함). 즉 이 1년 경과 시점에서는 이 점수 정도에서 효능이 최대 포화(saturation)가 된다는 의미입니다. 개개인의 점수 차이가 있을 수 있으나 평균 값을 가지고 얘기하는 것이며 환자 수(n)가 많아지면 달라질 수도 있습니다.

파킨슨병 치료제로 사용하는 것은 배아줄기세포에서 만든 도파민 신경전구세포입니다. 이 신경전구세포를 이식한 후 뇌에서 일어나는 일을 생각해 봅시다. 이 도파민 신경전구세포가 이식 후 뇌에서 오랜 기간에 걸쳐 도파민 신경세포로 성숙(maturation)이 되고 그 다음 이 도파민 신경세포가 다시 오랜 시간을 거치며 주변 신경세포들과 네트워크 즉 시냅스를 이루게 됩니다. 이런 과정을 거치며 주변에 도파민을 공급하여 비로소 파킨슨병 환자가 서서히 증상이 호전되기 시작하는 것입니다. 따라서 시간에 따라(1년 시점, 2년 시점) 이런 성숙과 시냅스 형성에 차이가 있을 수 있고 점수에서도 차이가 나며 시간에 따른 최대치가 있을 수 있다는 것입니다. 즉 약을 2배 먹었다고 2배 효과가 바로 나오는 알약과는 치료 메커니즘에 큰 차이가 있을 수밖에 없습니다.

그런데 우리 도파민 신경 전구세포들은 순도도 99% 이상으로 90% 초반대인 타 팀을 능가하고 또 도파민 세포 생존율도 약 15%로 타 팀을 능가합니다. 이렇게 세포가 우수하니 저용량 315만개를 이식해도 1년치 개선 가능 최대치에 가까운 12.7점 감소로 미국팀 고용량 540만개의 12.4점 감소와 유사한 효능을 낸 것입니다. 그런데 1년 후 최대로 나올 수 있는 점수가 포화(saturation)효과로 인해 약 -13점 정도에 불과하니 우리 고용량의 세포를 넣어도 약간의 부가 효과만 있을 뿐 1년 시점에서는 13점 정도의 효능만 내고 그친 것입니다.

그러나 뇌 영상 데이터 분석에서 이식 후 도파민 세포 생착이 고용량군에서 저용량보다 약 3배 이상 월등히 많게 나타나기 때문에 앞으로 운동 평가 점수도 1년 후 시간이 지날수록 고용량에서 시냅스를 더 많이 이루면서 저용량과 차이가 좀더 크게 벌어질 것으로 기대하고 있습니다. 이는 미국의 데이터를 보아도 시간이 지나면서 둘 사이 차이가 벌어지는 패턴임을 알 수가 있습니다. 뇌 영상은 뇌 내에 존재하는 도파민 세포의 생착과 활성을 보여주는 직접적인 데이터로 세포치료제의 치료 기전을 설명하는데 매우 중요한 지표입니다. 즉, 1년 시점에서는 저용량과 고용량의 MDS-UPDRS part 3 off 점수 차이가 작을 수 있으나 시간이 지남에 따라 커질 것입니다.

참고로, MDS-UPDRS part 3 off 점수는 매우 많은 항목에서 매우 세부적인 지표들을 각각 점수화하고 이를 합산하여 증상 개선을 확인하는데 반해 호엔야 척도는 전반적인 개선 정도를 거시적인 측면에서 측정하는 것이고 단계별로 차이가 뚜렷하며 측정 방식이 완전히 다릅니다. MDS-UPDRS part 3 off 점수에서는 1년 만에 큰 차이가 나지 않아도 호엔야 척도 등 다른 평가에서는 큰 차이가 날수 있으며 이 경우 고용량이 훨씬 우수하다는 것을 입증하였습니다.

3. 왜 경쟁사에서 발표한 Hauser Diary를 발표하지 않았나? 결과 안 좋아서 그런 것 아닌가?

미국, 일본, 우리 팀 각자 처음 임상을 시도 하는 것이고 각자 임상의들이 환자 호전 정도를 평가하기 위해 합리적인 지표를 만듭니다. 지표가 많으며 보통 약 70%정도는 공통이고 약 30% 정도는 서로 다른 지표를 사용하는 것 같습니다. 이들 지표 중 미국, 일본, 우리 팀 모두 가장 중요하다고 여겨지는 운동 지표로 호엔야 척도와 MDS-UPDRS Part III (off)를 지표로 사용하고 있습니다. 최근 덴마크 코펜하겐 국제줄기세포학회 발표를 보면 일본 팀은 우리처럼 호엔야 척도와 MDS-UPDRS Part III (off), 이 두 가지만 지표로 사용해 운동 향상에 대해 발표를 하였습니다. 우리는 여기에 운동 부작용인 보행동결까지 추가로 발표한 것입니다. 근데 미국은 호엔야 척도는 발표하지 않고 MDS-UPDRS Part III (off)와 Hauser Diary를 발표하였습니다. 분명히 호엔야 척도가 환자 특성 부분에 있었는데 말입니다. Hauser Diary는 객관성이 떨어져 일본 팀이나 우리는 발표하지 않았습니다.  Hauser Diary는 환자 본인이 일정 시간 간격을 두고 약물 효과를 느끼는지의 여부 등을 체크하는 주관적 일지로 임상의사가 직접 측정하는 운동성 지표가 아닙니다. 이러한 여러 상황 감안 시, 저희는 Hauser Diary가 타 팀끼리 비교를 위한 중요한 객관적 지표가 아니기에 중간 발표 시 일본처럼 사용하지 않고 있으나 나중 최종 발표 시는 여러 기타 지표와 같이 분석해 발표를 할 예정입니다. 우리 임상 시험 결과에서도 실제적으로 약효소진현상(wearing off)이 좋아지며 Hauser Diary에서도 좋은 결과를 보이고 있습니다.

4. 호엔야 척도와 보행동결은 중요하지 않은 것 아닌가?

호엔야 척도는 파킨슨병 중증도를 종합적으로 평가하기 위한 가장 오래되고 널리 사용되는 방법 중 하나입니다. 그렇기에 당사, 미국, 일본 연구팀뿐 아니라 대부분의 임상시험 팀에서 선정 평가 기준 중 하나로 사용하고 있습니다. 1단계부터 5단계까지 구분되어 있어서 중증도를 직관적으로 이해하는 데 적합합니다. 동시에 대부분의 연구팀들이 MDS-UPDRS Part III (off)와 더불어 유효성 평가 변수로도 사용하고 있습니다. 미미한 증상 개선으로는 호엔야 척도에서 변화가 나타나기 어렵습니다. 호엔야 척도가 개선되었다는 것은 눈에 띄는 증상 호전이 있어야만 가능합니다. 우리 고용량의 경우 평균 3.7단계에서 2단계로 호전되었다는 것은 논문에 근거하면 약 8~9년 정도 질병을 거꾸로 돌린 것이 됩니다. MDS-UPDRS Part III (off)와는 운동 평가 방식이 다릅니다. 따라서 MDS-UPDRS Part III (off)와 더불어 서로 다른 평가방식인 호엔야 척도 또한 치료제의 효능 평가에 있어 중요한 지표 중 하나이기 때문에 다각도 운동 개선 분석을 위해 당사의 결과 분석에 지표로 사용한 것입니다. 일본 팀은 지표로도 넣었고 실제 운동 개선 발표 시 우리처럼 이 호엔야 척도를 MDS-UPDRS Part III (off)와 같이 비중 있게 다루었습니다. 다만, 미국은 지표에는 넣었지만 이 호엔야 점수를 발표하지 않았습니다. 우리가 추가로 발표한 보행동결 또한 MDS-UPDRS Part III (off) 속에 있는 일부 항목으로 실제 일상 생활에서 매우 중요한 지표이기에 발표를 한 것입니다.

파킨슨병에 대한 근본적 치료제는 이제 막 개발되는 중이며 평가지표에 대한 선택은 연구팀마다 동일하지 않을 수 있습니다. 각 팀마다 약 70%정도는 겹치고 30%정도는 지표가 다릅니다. 먼저 임상시험을 시작한 연구팀과 동일한 지표를 발표할 필요는 없습니다. 오히려 우리 팀과 일본팀이 같은 지표를 쓰고 있고 일본 팀이 가장 먼저 임상을 시작했습니다.

5. 결과 좋은 것만 올려서 자의적으로 해석하는 것 아닌가?

당사에서 보고 드린 평가 결과는 전술한 바와 같이 많은 연구자들이 쓰는 대표적인 세가지 평가지표들에 대한 결과입니다. MDS-UPDRS part 3와 호엔야 척도는 일본 팀과 정확히 발표 항목이 겹치며 보행 동결은 가장 중요한 운동 부작용 중 하나이기에 추가로 넣은 것입니다. 특히 인위적인 판단이 배제된 뇌 영상 자료의 경우 당사는 도파민 세포 시냅스 형성을 객관적으로 관찰할 수 있는 FP-CIT-PET을 측정하여 함께 보고 드린 바 있습니다. 다른 미국, 일본 팀들은 단순히 도파민 세포만 있으면 (시냅스를 이루지 않아도) 감지되는 F-DOPA-PET을 쓰기 때문에 우리처럼 도파민 세포가 생존하고 게다가 시냅스까지 이룬 것을 측정하기는 어렵습니다. 보고 드리지 않은 대다수의 지표들은 비운동성 증상 등을 포함하고 있는데 공식적인 보고서가 아니기에 파킨슨병과 직접적인 관련이 있는 운동성 지표를 우선적으로 평가하여 보고 드린 것입니다. 나중에 비 운동성 지표들도 전부 발표를 할 것입니다.

임상시험의 중간결과를 발표하는 것은 의무가 아니나 주주분들의 궁금증을 해소시켜 드리기 위해 당사는 최선을 다하고 있습니다. 본 임상시험에서는 다양한 지표를 평가하고 있어서 결과 취합에 매우 많은 시간과 노력이 투여되고 있습니다. 아직 1년 시점의 분석이 남아 있는 대상자들에 대한 결과도 향후 최종 평가에 포함되어야 하며 임상시험이 진행될수록 분석해야 할 내용들은 더욱 늘어날 것입니다. 현 시점에서는 중간결과 발표를 위해 여러 다양한 지표들 중에서도 당사에 유리한 결과가 아닌 가장 중요한 운동성 지표 세가지를 선정하고 그 결과를 발표하는 것임을 감안해주시면 감사하겠습니다.